Джессика Харпер родилась в семье писательницы Элеаноры (в девичестве Эмери) и художника Пола Харпер. В прошлом ее отец занимал пост главы нью-йоркского рекламного агентства Needham Harper Worldwide. Джессика сначала обучалась North Shore Country Day School штата Иллинойс, а затем в колледже Сары Лоуренс, Нью-Йорк. У неё есть три брата, включая брата-близнеца Уильяма Харпера, композитора Сэма Харпера, сценариста и режиссёра Чарльза Харпера, а также две сестры Линдси Харпер и Диана Харпер.

Джессика Харпер начала свою актёрскую карьеру, исполнив главную роль в фильме Брайана Де Пальмы «Призрак рая» (1974), а также сыграв в картине «Вставки» (1975). Однако наибольшую известность ей принесла роль Сьюзи Бэннион в культовой картине режиссёра Дарио Ардженто «Суспирия» (1977). Харпер также сыграла роль второго плана в новой версии «Суспирии» режиссёра Луки Гуаданьино.

В дальнейшем актриса исполнила одну из ведущих ролей в фильме Вуди Аллена «Воспоминания о звёздной пыли», а также снялась в «Шоковой терапии» (1981) (продолжение мюзикла «Шоу ужасов Роки Хоррора» 1975 года, в котором Харпер заменила Сьюзен Сарандон в роли Джанет Вайсс), драме «Спасение» (1995) с Джулианной Мур и фантастическом триллере Стивена Спилберга «Особое мнение» с Томом Крузом в главной роли.

Она также написала одиннадцать книг для детей и записала семь альбомов детских песен. В 2004 году журнал Parenting назвал её «Родителем месяца». В 2000 году Джессика Харпер выступила в роли бэк-вокалистки для нескольких композиций эксцентричного американского музыканта Дэна Хикса.

В декабре 2010 года Харпер выпустила кулинарную книгу.

С 11 марта 1989 года Джессика замужем за Томасом Ротманом, вице-президентом Sony Pictures (ранее Columbia Pictures). У супругов есть две дочери — Элизабет Ротман (род.1989) и Нора Ротман (род.1991), которые присутствуют на страницах книг и в музыкальных альбомах своей матери. Джессика Харпер проживает в Лос-Анджелесе и Нью-Йорке.