Нишель родилась в посёлке Роббинс, неподалеку от Чикаго, в семье Сэмуэля Ерла Николса (англ. Samuel Earl Nichols), рабочего, который также являлся мэром и главным городским судьей, и Лиши (Паркс) Николс (англ. Lishia (Parks) Nichols). Позже её семья переехала в квартиру в Чикаго.

Николс училась в Чикаго, а также в Нью-Йорке и Лос-Анджелесе. Её прорыв связан с участием в мюзикле Kicks and Co. Оскара Брауна младшего, разрекламированном, но неудавшемся. В завуалированной сатире на журнал Playboy Нишель сыграла Хазель Шарп (англ. Hazel Sharpe), страстную королеву кампуса, которую дьявол и журнал Orgy Magazine (букв. Журнал Оргии) подвергают искушениям, с тем чтобы она стала «Девушкой оргии месяца».

Несмотря на то, что постановка была закрыта сразу же после пробного показа в Чикаго, по иронии судьбы игра Нишель привлекла внимание издателя журнала Playboy Хью Хефнера. Он был настолько впечатлён её внешностью, что пригласил в свой Чикагский Playboy клуб. Находясь в Чикаго и Нью-Йорке, она выступала в мюзиклах Blue Angel, как танцовщица и певица, Porgy and Bess и Carmen Jones (в роли Кармен). Между съёмками и гастролями Николс эпизодически работала моделью.

В январе 1967 Нишель попала на обложку журнала Ebony, и ей были посвящены две тематические статьи журнала на протяжении 5 лет.

Нишель гастролировала по США, Канаде и в Европе с группами Дюка Эллингтона и Лайонела Хэмптона. На западном побережье она сыграла в мюзиклах «Рёв грима — запах толпы» (англ. The Roar of the Greasepaint—the Smell of the Crowd), «Для моих людей»; получила высокую оценку за свою роль в постановке Джеймса Болдуина «Блюз для мистера Чарли». Перед тем как попасть на роль лейтенанта Ухуры в «Звёздный путь», была приглашённым артистом в первых телевизионных сериях «Лейтенанта» (англ. The Lieutenant) продюсера Джина Родденберри.

Звёздный путь

Роль в «Звёздном пути», за которую Николс получила признание и популярность, стала одним из первых случаев, когда чёрная женщина в сериале снимается не в роли обслуги; даже её второстепенная роль офицера на мостике была беспрецедентной. В течение первого года съёмок у Николс был большой соблазн покинуть сериал из-за чувства незначительности своей роли, однако после разговоров с доктором Мартином Лютером Кингом она передумала.

По словам Нишель, Кинг настаивал на том, чтобы она осталась в сериале, и говорил, что он большой его поклонник. Также он советовал ей «не сдаваться», потому что она является образцом для подражания для чёрных детей и молодых женщин по всей стране, так же как и для остальных детей, которые видят, что афроамериканцы появляются на экране на равных. Часто отмечается, что Кинг добавлял: «Как только дверь открыта кем-то, никто уже не может её снова закрыть».

Бывший астронавт НАСА Мэй Джемисон приводила роль лейтенанта Ухуры в качестве примера для вдохновения желающих стать астронавтом; Вупи Голдберг также заявляла о влиянии на неё роли Николс. Голдберг просила роль в «Звёздном пути: Следующее поколение», и её персонаж — Гайнэн, Эль-Аурелианская барменша, была специально создана для неё в сериях с участием Джемисон. Сама Николс после закрытия проектов по «Звёздному пути» стала волонтёром НАСА.