В 1930 году окончила Государственный техникум кинематографии. С 1930 по 1937 годы — актриса киностудии Мосфильм. В 1937-1938 годах — актриса в Центральном Театре Красной Армии. В 1938-1945 годах — актриса киностудии Союздетфильм. В 1945-1991 годах — актриса Театра-студии киноактёра.

Она начала сниматься ещё в немом кино, играла бытовые эпизодические роли. А в 1935 году на экраны вышел фильм «Лётчики», где актриса сыграла воспитанницу лётной школы Галю Быстрову. Молодая, решительная блондинка сразу завоевала сердца мужской половины населения Страны Советов. Много лет спустя генерал Александр Руцкой признался Евгении Константиновне, что был влюблен в её героиню и решил пойти в авиацию во многом благодаря «Лётчикам».

Тогда же Мельникову заметили Григорий Александров и Любовь Орлова. Они пригласили молодую актрису в свой новый проект – фильм «Цирк». Её кинопроба – сцена выяснения отношений между Раечкой и Марион Диксон вошла в фильм. Уже наутро после премьеры у квартиры Мельниковой собралось столько же поклонниц, сколько дежурило обычно в подъезде Орловой.

Вскоре был написан сценарий новой комедии «Девушка с характером». Написан он был «на Мельникову», но та сниматься отказалась – ждала ребёнка. Сколько её не уговаривали, актриса была неприступна. «Сначала – ребёнок, потом – кино», – отвечала она. Роль девушки с характером сыграла Валентина Серова и тут же стала кинозвездой.

Евгения Мельникова назвала свою дочь Галей в честь героини «Лётчиков». В кино она вернулась после войны, играла матерей, жён, бабушек в фильмах «Дело было в Пенькове», «Школа мужества», «Коллеги», «До свиданья, мальчики!», «Снежная королева». За роль бабушки в картине «Не хочу быть взрослым» актриса получила Государственную премию РСФСР. Но больше она в кино не снималась.