Рэндольф Северн Паркер III был младшим из двух детей Рэнди Паркера и Шерон Паркер (которые послужили прототипами героев «South Park» Рэнди и Шерон Марш); старшей была сестра, Шелли Паркер, которая стала прототипом Шелли Марш в сериале. Отец Паркера одно время пытался увлечь своего сына буддийскими учениями философа Алана Уотса. В 1985 году Паркер и его друг Дэйв Гудман, который позже поучаствует в качестве сценариста в некоторых эпизодах 1-3 сезонов «South Park», записали на магнитофонную кассету альбом Immature: A Collection of Love Ballads For The '80’s Man; он был закончен в 1987 году, позже несколько его копий продавались на eBay. Паркер учился в West Jefferson Junior High School, а после — в Evergreen High School в Эвергрине, Колорадо (там он был избран «клоуном класса»); он выпустился из школы в Эвергрине в 1988 году.

После школы Паркер начал учиться в Музыкальном колледже Беркли в Бостоне, но вскоре перешёл в Университет Колорадо в Боулдере, где и познакомился с Мэттом Стоуном. В то время главным интересом Паркера была музыка, однако постепенно его начинала интересовать съёмка фильмов; он начал посещать специальные курсы, чтобы ознакомиться с подробностями съёмочного процесса. В университете Паркер снял целый ряд короткометражных анимационных фильмов, включая American History, которая получила приз Student Academy Award, и Дух Рождества: Иисус против Фрости совместно со Стоуном. Вопрос о том, был ли он выгнан из Университета, остаётся открытым, однако сам Паркер в интервью признал, что причиной окончания учёбы стало непосещение занятий в течение «примерно семестра» по причине съёмок фильма «Каннибал! Мюзикл». Этот фильм, первый крупный проект Паркера и Стоуна, был выдержанным в духе чёрной комедии с элементами мюзикла рассказом об Альфреде Пэккере — путешественнике и первом в истории США человеке, осуждённом за каннибализм. В течение лета Паркер снял трейлер, с помощью которого в дальнейшем смог найти деньги на съёмку всей картины; съёмки начались во время летних каникул 1993 года, однако выпуск фильма состоялся только в 1996 году, когда права на него купила компания Troma. Она также переименовала фильм в «Cannibal! The Musical» вместо изначального «Alferd Packer, The Musical».

На этот студенческий фильм Паркера в 1995 году обратил внимание один из руководителей Fox, Брайан Грэден, который попросил Паркера и Стоуна снять для него рождественскую видео-открытку. Так появился короткометражный мультфильм Дух Рождества: Иисус против Санты, в котором в будущем знаменитые персонажи Стэн, Кайл, Картман и Кенни наблюдали за битвой Иисуса и Санты за право руководить Рождеством.

В том же году Паркер при участии Стоуна снял пилотную серию запланированного сериала под названием Time Warped для Fox — это была псевдодокументальная сатирическая музыкальная история об Аароне и Моисее при участии актёров из «Каннибала». Руководство Fox решило, что эту идею лучше применить в рамках детского шоу, и Паркер сделал вторую пилотную серию — отсылающую к «Ромео и Джульетте» историю о любви между Человеком прямоходящим и австралопитеком на фоне вражды их видов для Fox Kids. Однако после выпуска Aaron и Rom & Jul проект был закрыт.

В 1997 году Паркер выступил в роли сопродюсера, сосценариста (совместно со Стоуном) и режиссёра своего второго полнометражного фильма — «Оргазмо», истории о мормоне, который случайно попадает в Лос-Анджелесский порнобизнес. По причине получения фильмом жёсткого рейтинга NC-17 по версии Киноассоциации Америки он не получил широкого проката. В том же году благодаря популярности двух короткометражных мультфильмов «Дух Рождества» начался самый известный проект Паркера и Стоуна — «Южный Парк»; они были наняты каналом Comedy Central снять шоу на основе персонажей из «Иисуса против Санты». Премьера первого эпизода сериала состоялась 13 августа 1997 года.

Первоначально Паркер и Стоун считали, что шоу продержится около шести серий, и рассматривали изготовление мультсериала только как средство продвижения для своей рок-группы. Группа, в которой Паркер выступил в роли лид-вокалиста и клавишника, была названа DVDA в честь упомянутой в «Оргазмо» сексуальной позиции «двойной вагинальный — двойной анальный». Несмотря на то, что DVDA не выпустили ни одного студийного альбома и в настоящий момент неактивна, они выступали на разогреве у Primus и Ween, их песни вошли на саундтреки ко многим проектам Паркера и Стоуна (например, «America Fuck Yeah» из «Команды Америка»); в Интернете стала популярна их юмористическая песня «I am Chewbacca».

В 1998 году Паркер, Стоун, а также Дайан Бахар и Ясмин Блит снялись в фильме известного комедийного режиссёра Дэвида Цукера «БЕЙСкетбол». Сюжет фильма рассказывает историю о троих друзьях, которые делают придуманную ими дворовую игру популярной и попадают в мир профессионального спорта. Позже Паркер спародировал этот фильм в эпизоде «Южного Парка» «Страсти жидовы»: там Стэн говорит, что хочет вернуть деньги за «отстойный» по его мнению фильм «Страсти Христовы» «так же, как раньше вернул за „БЕЙСкетбол“».

В 1999 году вышел полнометражный фильм на основе «Южного Парка» — «Южный Парк: больше, длиннее и без купюр», добившийся значительного критического успеха и номинированный на «Оскар» за песню «Blame Canada». Однако, награда в этой номинации отошла к Филу Коллинзу, который позже был спародирован в нескольких эпизодах «South Park».

В 2000 году контракт на South Park был продлён ещё на три сезона, и параллельно Паркер и Стоун задумались о создании сыгранного вживую ситкома. Возникла идея использовать в качестве главного героя сериала президента США, который был бы показан непосредственным и чудаковатым персонажем, попадающим в шаблонные для ситкомов ситуации, причём параллельно с этим в сериях должны были затрагиваться острые политические вопросы. Во время президентских выборов 2000 года шла работа в большей степени над созданием сериала о Эле Горе — Паркер был уверен, что победит он; однако после победы Джорджа Буша возникла идея шоу «Это мой Буш!», 8 эпизодов которого вышли в 2001 году. Каждая из серий этого сериала была построена по задуманной схеме. Шоу было решено не оставлять на второй сезон из-за невысоких рейтингов, не соответствовавших затратам на создание одного эпизода (около $700,000).

В 2003 году был в очередной раз продлён контракт на South Park. В октябре 2004 года вышел полнометражный кукольный мультфильм «Команда Америка: мировая полиция»; Паркер является создателем фильма вместе с Стоуном, сопродюсером, сосценаристом и одним из ведущих актёров озвучивания. «Команда Америка» — злая сатирическая комедия, пародирующая одновременно шаблонные фильмы в духе Джерри Брукхаймера и Майкла Бэя, кукольный мультфильм Thunderbirds TV, на основе которого создавались герои, типичные представления об «американской мечте», и американский ура-патриотизм и доходящую до абсурда в своих методах борьбу с терроризмом.

9 сентября 2005 года контракт с Comedy Central на South Park был в очередной раз продлён — до 12 сезона. Это удивило фанатов, поскольку в интервью Паркер и Стоун неоднократно упоминали, что устали во время работы над «Командой Америка» и не хотят пока что делать абсолютно ничего.

Одно время ходили слухи, что Паркер и Стоун работают над сценическим мюзиклом вместе с создателями Avenue Q Робертом Лопесом и Джеффом Марксом. Также у Паркера и Стоуна возникла идея создать на базе сотрудничества с Paramount свою компанию. В 2006 был заключён трёхгодовой контракт на сотрудничество с Paramount Pictures; компания была названа Trunity, a Mediar company и создана как часть True Mediar, a Unity Corpbopoly. И Paramount, и Comedy Central принадлежат компании Viacom и продолжают сотрудничать даже после того, как та разделилась на две в конце 2005 года.

В январе 2006 года Паркер женился на Эмме Сагиямо, развёлся в 2008 году. Позже начал встречаться с Буги Тиллмон, на которой женился в апреле 2014. От второго брака есть дочь. В настоящее время он проживает в Лос-Анджелесе.