Симмонс родился в 1955 году в семье администратора Патрисии Кимбл и преподавателя колледжа Дональда Симмонса, кроме него у супругов было ещё двое детей.Окончив школу, Джонатан поступил в Университет Монтаны. Кроме того Симмонс долгое время работал в театре, участвовал в таких постановках, как «Парни и куколки» и «Carousel».

В 1990-х Симмонс начал сниматься на телевидении. Известность пришла к нему после ролей доктора Шкоды — полицейского психиатра, появившегося в сериале «Закон и порядок», и заключенного-неонациста в тюремной драме «Оз». Симмонс также снимался во всей серии фильмов о Человеке-Пауке, где исполнил роль Джеймсона.

Наконец, голосом Симмонса заговорил жёлтый M&M's из известной серии реклам о двух драже. Джон исполнял роль президента-антикоммуниста Акермана в видеоигре «Command & Conquer: Red Alert 3», основателя и президента Aperture Science Кэйва Джонсона в видеоигре Portal 2 и нескольких персонажей мультсериала «Симпсоны».

В 2014 году исполнил роль деспотичного дирижёра оркестра в психологической драме «Одержимость». Работа Симмонса удостоилась множества наград и высочайших оценок кинокритиков, посчитавших её одной из сильнейших в его многолетней карьере.

С 2015 года озвучивает Стэнфорда Пайнса в мультфильме "Гравити Фолз".