Гас Ван Сент мл. — потомок состоятельных голландских эмигрантов, родился 24 июля 1952 года в городе Луисвилль, штат Кентукки, США. Образование получил в Род-Айлендской художественной школе, где обучался по специальности рисование и кино. Там же Ван Сент увлёкся сочинением музыки. Одноклассниками Ван Сента тогда являлись Дэвид Бирн, Тина Веймаут и Крис Франц, позднее образовавшие известную группу «Talking Heads» (в переводе «Говорящие головы»). В начале 1980-х Ван Сент переехал в Портленд, где познакомился с Уильямом Берроузом и создал недолго просуществовавшую группу «Destroy All Blondes» («Уничтожь всех блондинок»). Позднее, в 1990-х, Ван Сент снял несколько музыкальных видеоклипов для Дэвида Боуи и группы «Red Hot Chili Peppers».

В начале своей кинокарьеры Ван Сент работал ассистентом у Роджера Кормана и увлекался творчеством Стэнли Кубрика. Как режиссёр и сценарист Гас Ван Сент дебютировал в 1985 году с чёрно-белой гей-драмой «Дурная ночь». Фильм был снят Ван Сентом на собственные деньги (всего около 25 тысяч долларов) и сделал Ван Сента культовым режиссёром в гей-среде. Первый большой успех пришёл к Ван Сенту в 1989 году после фильма «Аптечный ковбой» с Мэттом Диллоном. Так что в 1991 году Ван Сент пожаловал на Венецианский кинофестиваль с фильмом «Мой личный штат Айдахо» уже в качестве знаменитости. «Мой личный штат Айдахо» — это пронзительный «роуд-муви», в котором свои лучшие роли сыграли Киану Ривз и Ривер Феникс. Этот фильм сделал Ван Сента почти что живым классиком. В 1993 Феникс погиб от передозировки наркотиков, а с ним погиб и проект фильма об Энди Уорхоле, в котором Ван Сент отводил Фениксу главную роль. Памяти Феникса Ван Сент посвятил свой следующий фильм «Даже девушки-ковбои иногда грустят»

В 1998 году Ван Сент был номинирован в категории «Лучший режиссёр» на премию Американской киноакадемии Оскар за фильм «Умница Уилл Хантинг» (англ. «Good Will Hunting»). Продюсировал нашумевшую независимую киноленту «Детки» (англ. «Kids», 1995). Ван Сент написал ряд сценариев к фильмам и роман «Розовый» (англ. «Pink», 1997). Также в США был опубликован альбом его фотографий под названием «108 портретов» (англ. «108 Portraits», 1993) и выпущены два музыкальных альбома: «Гас Ван Сент» (англ. «Gus Van Sant») и «18 песен о гольфе» (англ. «18 Songs about Golf», 1999).

В начале XXI века, уже обласканный Голливудом, под впечатлением от работ венгерского режиссёра Белы Тарра Ван Сент вернулся в альтернативное независимое кино. Сначала он снял фильм «Джерри», а в 2003 году получил Золотую пальмовую ветвь на кинофестивале в Каннах за ленту «Слон» (англ. «Elephant»). Основой сюжета «Слона» стала кровавая бойня, учинённая школьниками в колледже «Колумбайн». Но этот фильм далёк от документальных опытов Майкла Мура, «Слон» скорее фильм-балет, абстракционизм в киноискусстве. А в 2005 году Ван Сент снял фильм «Последние дни» о самоубийстве звезды гранжа, похожей на Курта Кобейна.

Эти фильмы Ван Сента являются частями одной трилогии — трилогии о крайней изоляции. «Джерри» повествует о физической изоляции, «Слон» показывает изоляцию в обществе, а «Последние дни» отражают изоляцию внутреннюю, ментальную. По мнению М. Аткинсона, в фильмах «Последние дни», «Джерри», «Слон» Ван Сент изобрёл способ «перевести туманные приёмы Тарра в повествовательные координаты современной Америки, избежав при этом излишней затемнённости и в то же время сохранив свойственное Тарру ощущение философской глубины и тайны».

В 2008 году вышел новый фильм Ван Сента — «Харви Милк» с Шоном Пенном в главной роли, рассказывающий реальную историю Харви Милка — одного из первых политиков нетрадиционной сексуальной ориентации. Фильм был номинирован на 8 премий Оскар, в том числе и в категории «Лучший фильм», но получил только две — за «Лучшую мужскую роль» и «Лучший оригинальный сценарий».

В августе 2008 года Гас подписывает договор с Imagine Entertainment и Columbia Pictures на съёмки фильма «Не сдавайся» по пьесе Джейсона Лью. Долгое время выход картины откладывался. В конечном итоге дистрибьюторы решили подготовить ленту к 64-ому Каннскому кинофестивалю, на котором и состоялась премьера в рамках программы Особый взгляд. Картина получила в большем степени негативные отзывы критиков и провалилась в прокате.