Джеймс и две его сестры выросли в небольшой гостинице напротив музея Шерлока Холмса, владельцами которой были их родители. Джеймс Кэллис — еврей, а среди его предков иммигранты из Польши и России.
В юности Джеймс мечтал стать музыкантом, играл на фортепиано и сочинял собственные песни.
В 1990 году после окончания частной школы Харроу на северо-западе Лондона он поступил в Университет Йорка, где получил известность как активный участник театральной жизни: автор пьес, режиссёр и актер. Одну из своих ролей Кэллис сыграл в постановке Кембриджского университета пьесы Гарольда Пинтера «День рождения» (англ. The Birthday Party).
В 1993 году он окончил обучение со степенью бакалавра по английской литературе и поступил в Лондонскую академию музыкального и драматического искусства, где студентом которой был до 1996 года. В 1996 году Кэллис получил театральную премию имени Джека Тинкера как самый многообещающий дебютант за роль в пьесе «Зловещие старые песни» (англ. Old Wicked Songs) Джона Марана, в Театре Гилгуда. В этой постановке для двоих партнером Кэллиса стал известный актёр Боб Хоскинс.
В 2001 году Кэллис дебютировал на большом экране в однои из самом успешных британских фильмов всех времен, комедийной мелодраме «Дневник Бриджит Джонс» по роману Хелен Филдинг вместе с Рене Зеллвегер, Хью Грантом и Колином Фёртом в роли гомосексуалиста Тома, приятеля Бриджит.
Жена Джеймса Кэллиса родом из Индии. Свадьба Джеймса и Нейхи состоялась 30 декабря 1998 года, у них двое сыновей и дочь: Джошуа Аман (2003), Саша (2005), Аника Яха (2009).